Cockaynes syndrom (Cockayneův syndrom): Příznaky předčasného stárnutí u dětí, genetika a péče

Před několika měsíci ke mně do ordinace přišla maminka s dvouletým chlapečkem. Byla velmi ustaraná, protože malý od prvního roku téměř nepřibíral na váze, nerostl tak jako jeho vrstevníci na pískovišti a při každém pobytu na jarním sluníčku se mu kůže okamžitě bolestivě spálila, i když ho pečlivě mazala. Když jsem si je vyslechl a chlapce vyšetřil, všiml jsem si také vpadlých oček a drobnější hlavičky. V takových chvílích rodiče často na internetu zadávají do vyhledávače výrazy jako cockaynes syndrom, cockaynův syndrom nebo cokayne syndrom, protože se snaží najít odpověď na to, proč jejich děťátko najednou připomíná mnohem staršího člověka. Pojďme si teď spolu, pěkně v klidu a srozumitelně, vysvětlit, co toto vzácné onemocnění obnáší a jak dnes dokážeme takovým dětem i celým rodinám u nás v České republice pomoci.

Co přesně je Cockayneův syndrom (cockaynes syndrom)?

Cockayneův syndrom (v mezinárodní klasifikaci i vyhledávání často označovaný jako cockaynes syndrom či anglicky Cockayne syndrome) je velmi vzácné dědičné genetické onemocnění, při kterém buňky v těle nedokážou opravovat poškozenou DNA. To vede k předčasnému stárnutí organismu (progerii), zastavení růstu, těžké přecitlivělosti na slunce a postupnému poškozování nervové soustavy.

Nad tím, jak naše buňky každý den pracují, běžně moc nepřemýšlíme, viďte? Představte si ale, že už u malého batolete se jeho tělesné funkce a některé rysy v obličeji začnou postupně měnit tak, jako by tělo stárlo mnohonásobně rychleji než u ostatních dětí. V medicíně takovým stavům říkáme syndromy předčasného stárnutí neboli progeroidní syndromy (progeroid syndromes).

Abychom tento stav dokázali v ordinaci včas rozpoznat, všímáme si my lékaři především tří základních pilířů, které se u dítěte postupně rozvíjejí:

• Extrémní citlivost na světlo (fotosenzitivita / photosensitivity): Kůže dítěte se i po krátkém vystavení běžnému sluníčku velmi rychle a těžce spálí, tvoří se na ní puchýře a oči reagují na ostré světlo bolestivým podrážděním.
• Výrazné zaostávání v růstu (trpasličí vzrůst / severe growth failure): Výška i hmotnost dítěte jsou hluboko pod spodní hranicí růstových grafů, které používáme při preventivních prohlídkách.
• Postupné zhoršování nervových funkcí (progresivní neurodegenerace / progressive neurodegeneration): Postupem času dochází k oslabování paměti, schopnosti učit se novým věcem, zhoršuje se chůze, zrak i sluch.

Existují různé typy Cockayneova syndromu a jak častý je tento stav?

Možná vás teď napadá otázka: probíhá tato nemoc u každého dítěte úplně stejně? Rozhodně ne. V klinické praxi rozlišujeme tři hlavní typy Cockayneova syndromu, které se od sebe liší tím, v jakém věku se první příznaky objeví a jak rychle postupují. Pojďme se na ně společně podívat:

• Typ 1 (klasický neboli středně těžký typ): Toto je nejčastější forma, se kterou se setkáváme. Novorozenec vypadá po porodu zcela zdravě a první měsíce se vyvíjí normálně. Zlom nastává obvykle kolem prvního až druhého roku života, kdy se zpomalí růst, hlavička přestane přiměřeně růst a začnou se objevovat pohybové a smyslové potíže. Průměrná délka života se u tohoto typu pohybuje přibližně mezi 10 a 20 lety.
• Typ 2 (vrozený neboli časný těžký typ): Jde o nejzávažnější formu onemocnění, někdy označovanou také jako cerebro-okulo-facio-skeletální syndrom (COFS). Příznaky jsou patrné už při narození nebo krátce po něm – miminko má velmi nízkou porodní váhu, vrozený šedý zákal a těžké opoždění vývoje nervové soustavy. Tyto děti mají bohužel velmi vážnou prognózu a často nepřežijí rané dětství (obvykle do 6 až 7 let).
• Typ 3 (mírný neboli pozdní typ): Tato forma je ze všech nejvzácnější a zároveň nejmírnější. Příznaky se objevují až později v dětství, dítě se naučí mluvit i chodit a úbytek schopností postupuje mnohem pomaleji. Mnoho pacientů s tímto typem se dožívá středního dospělého věku (40 až 50 let).

A jak častý je vlastně tento stav? Cockayneův syndrom patří mezi takzvaná ultra-vzácná onemocnění. V celé Evropě i Severní Americe se objevuje přibližně u 2 až 3 novorozenců z jednoho milionu. Když si to přepočítáme na naši Českou republiku, kde se ročně narodí necelých sto tisíc dětí, znamená to, že se u nás s touto diagnózou narodí v průměru jedno dítě za několik let. Docela překvapivé číslo, že?

Co způsobuje Cockayneův syndrom a jakou roli hraje oprava DNA?

Napadlo vás někdy, proč sluneční paprsky zdravému dítěti jen lehce opálí tváře, ale u dítěte s tímto syndromem spustí celou kaskádu potíží? Je to trochu složitější genetika, ale vysvětlíme si to na jednoduchém příkladu z běžného života.

Každá buňka v našem těle obsahuje DNA (deoxyribonucleic acid) – představte si ji jako obrovskou kuchařku nebo stavební plán, podle kterého tělo roste a funguje. Během každého dne je tato naše „kniha plánů“ vystavena drobnému poškozování. Mohou za to například ultrafialové (UV) paprsky ze slunce, záření, toxické látky z okolí nebo přirozené odpadní látky, které vznikají v těle při látkové výměně, takzvané volné radikály (free radicals).

U zdravého člověka funguje v buňkách nepřetržitá „údržbářská četa“. Jakmile se v DNA během přepisu informací objeví trhlina nebo chyba, tento opravný mechanismus – odborně mu říkáme oprava DNA spřažená s transkripcí (transcription-coupled nucleotide excision repair – TC-NER) – poškozené místo okamžitě vystřihne a spraví. Stejně jako když vám doma praskne těsnění u kohoutku a vy ho hned vyměníte, aby nevytopilo byt.

U dětí s Cockayneovým syndromem ale tato opravná četa nefunguje. Důvodem je vrozená chyba (mutace) v jednom ze dvou klíčových genů: ERCC6 (označovaný také jako CSB, který stojí za zhruba 65 % případů) nebo ERCC8 (známý jako CSA). Protože tyto geny nedávají buňkám správný návod na opravu, drobné poruchy v DNA se den za dnem hromadí. Buňky pak nemohou číst své životně důležité instrukce, přestávají fungovat a předčasně odumírají. Teď už je mnohem jasnější, proč tělo dítěte vykazuje známky předčasného stárnutí, že ano?

Onemocnění se dědí autozomálně recesivně (autosomal recessive inheritance). To znamená, že oba rodiče jsou zcela zdraví přenašeči – každý z nich má jednu kopii genu v pořádku a jednu s drobnou chybou. Pokud dítě zdědí poškozenou kopii od maminky i od tatínka zároveň (riziko je u každého těhotenství 25 %), syndrom se u něj projeví.

Jaké jsou příznaky Cockayneho syndromu v jednotlivých částech těla?

Protože DNA máme v každé buňce těla, porucha její opravy se postupně dotkne celé řady orgánů. Důležité je ale hned na začátku zdůraznit jednu věc: ne všechny níže uvedené příznaky se musí objevit u každého dítěte a jejich intenzita bývá velmi individuální. Pojďme si projít, čeho si my lékaři i samotní rodiče všímáme nejčastěji.

Příznaky související s očima:

Oči patří k orgánům, které jsou touto nemocí zasaženy nejvýrazněji a často jako jedny z prvních:

• Šedý zákal (katarakta / cataract): Zakalení oční čočky, které se může objevit už u kojenců nebo batolat a zhoršuje průchod světla do oka.
• Změny na sítnici (degenerace sítnice / retinal degeneration): Při vyšetření očního pozadí vidí oční lékař typické shluky pigmentu, kterým říkáme „pepř a sůl“ (salt-and-pepper retinopathy). Postupně vedou ke zhoršování zraku, zejména za šera.
• Úbytek zrakového nervu (optická atrofie / optic atrophy): Postupné oslabování nervu, který vede obraz z oka do mozku.
• Šilhání (strabismus / strabismus) a dalekozrakost: Oslabení okohybných svalů a poruchy zaostřování.
• Snížená tvorba slz a nedovírání víček: Oči bývají suché, snadno se podráždí a některé děti nedokážou ani ve spánku víčka zcela dovřít.
• Anatomické změny: Oči bývají celkově menší (mikroftalmie / microphthalmia) a působí dojmem, že jsou hluboko zapadlé v očnicích (enoftalmus / enophthalmos) kvůli úbytku tukového polštáře za okem.

Rysy obličeje:

Jak dítě roste a ztrácí podkožní tuk v obličeji, začínají se rýsovat specifické obličejové znaky:

• Malý obvod hlavy (mikrocefalie / microcephaly): Hlavička roste výrazně pomaleji než zbytek těla.
• Vystouplý, úzký nos a předsunutá čelist (prognatismus / prognathism): Spolu se zapadlýma očima dávají obličeji charakteristický starší výraz.
• Relativně velké ušníboltce: V poměru k menší hlavičce se uši zdají být větší a někdy mají odlišný tvar.
• Vysoká kazivost zubů: Kvůli oslabené zubní sklovině (hypoplazii skloviny), drobné čelisti, špatnému postavení zubů a snížené tvorbě slin se dětem velmi snadno a brzy kazí zoubky.

Problémy související s hormony:

Endokrinní systém a pohlavní vývoj bývají rovněž ovlivněny:

• Opožděná puberta (delayed puberty): Dospívání nastupuje pozdě nebo probíhá neúplně, což souvisí i se sníženou plodností.
• Nesestouplá varlata (kryptorchismus / cryptorchidism): U některých chlapců varlata po narození nesestoupí přirozeně do šourku a vyžadují kontrolu dětského chirurga či urologa.

Charakteristiky související s nervovým systémem a vývojem:

Právě tyto projevy nejvíce zasahují do každodenního fungování rodiny:

• Vývojové opoždění (developmental delay): Dítě začíná mnohem později sedět, lézt, chodit i mluvit.
• Svalová ztuhlost (spasticita / spasticity) a kloubní kontraktury: Svaly na rukou a nohou bývají napjaté, ztuhlé a klouby se postupně hůře natahují.
• Poruchy rovnováhy a koordinace (ataxie / ataxia): Chůze je nejistá, kolébavá, o široké bázi, a při natahování ruky po hračce se objevuje třes (tremor / tremor).
• Postupný pokles intelektových schopností a potíže s řečí (afázie / aphasia nebo dysartrie): Děti, které jsou přitom povahově velmi milé, přátelské a společenské, postupně ztrácejí dříve naučené dovednosti a hůře vyslovují.
• Epileptické záchvaty (seizures): U části pacientů se v průběhu života objeví záchvatové stavy vyžadující léčbu u dětského neurologa.

Příznaky související s kůží:

• Těžká spálení od slunce: Už po několika minutách na jarním či letním slunci vzniká zarudnutí, puchýře a následně jizvičky či pigmentové skvrny.
• Snížené pocení (anhidróza / anhidrosis): Tělo se hůře ochlazuje, proto děti špatně snášejí horké letní dny.
• Chladné a promodralé končetiny (akrocyanóza / acrocyanosis): Kůže je tenká, suchá, bez podkožního tuku, ručičky a nožičky bývají na dotek studené a lehce namodralé.

Další účinky na tělo:

• Oboustranná porucha sluchu (senzorineurální nedoslýchavost / sensorineural hearing loss): Postupné zhoršování sluchu, které často vyžaduje sluchadla.
• Změny kostry a držení těla: Kulatá záda (hrudní kyfóza / kyphosis), velké klouby, úbytek svalové hmoty (svalová atrofie) a nepoměrně dlouhé ruce a nohy vůči kratšímu trupu.
• Vnitřní orgány a cévy: Předčasné kornatění tepen (ateroskleróza / atherosclerosis), vysoký krevní tlak (hypertenze), zvětšení jater (hepatomegalie) se zvýšenými jaterními testy, někdy i postižení ledvin a předčasné šedivění či řídnutí vlasů.

Abychom si v tom udělali ještě větší přehled, připravil jsem pro vás přehlednou tabulku. V levém sloupci najdete oblast potíží a v pravém sloupci jednoduché vysvětlení spolu s tím, co byste měli v praxi udělat.

Jak se diagnostikuje Cockayneův syndrom u nás v České republice?

Vzpomínáte si, jak jsme si na začátku říkali o mamince, která přišla do ordinace kvůli neprospívání a spálení kůže svého chlapečka? Právě v ordinaci vašeho praktického lékaře pro děti a dorost (pediatra) celá diagnostická cesta obvykle začíná. Když vidíme, že dítě vypadává z růstových grafů, má menší obvod hlavičky a přidávají se neurologické nebo oční příznaky, vypíšeme vám žádanku na specializovaná vyšetření – nejčastěji na dětskou neurologii a na pracoviště lékařské genetiky ve fakultní nemocnici.

Jaké hlavní testy a vyšetření na této cestě používáme?

• Molekulárně-genetické vyšetření (genetic testing): Toto je dnes naprostý základ a nejpřesnější metoda. Dítěti se provede běžný odběr krve (případně stěr ze sliznice tváře) a v genetické laboratoři se pomocí moderního sekvenování zkontrolují geny ERCC6 a ERCC8. Pokud se v nich potvrdí patogenní mutace, je diagnóza jednoznačná.
• Vyšetření opravy DNA z kožní biopsie (skin biopsy for DNA repair assay): V případech, kdy je genetický nález nejasný, se odebere drobný vzorek kůže a v laboratoři se zkoumá, jak rychle se kožní buňky (fibroblasty) dokážou zotavit a opravit svou DNA po ozáření UV světlem. U pacientů s Cockayneovým syndromem je tato obnova výrazně zpomalená.
• Zobrazovací a doplňková vyšetření: Magnetická rezonance (MRI) nebo CT mozku nám často ukáže typický úbytek bílé hmoty mozkové (leukodystrofii) a drobné vápenaté usazeniny (kalcifikace) v hlubokých strukturách mozku. Součástí je také odběr krve na jaterní testy, funkci ledvin a vyšetření sluchu a zraku.

Při stanovování diagnózy je nesmírně důležité obrátit se na zkušené centrum pro vzácná onemocnění. Existují totiž i další vzácné stavy, které mohou na první pohled vypadat velmi podobně – například Hutchinsonův-Gilfordův progerický syndrom (kde ale nebývá postižena nervová soustava ani citlivost na UV záření), xeroderma pigmentosum, Laronův syndrom nebo Seckelův syndrom. Zkušený klinický genetik a dětský neurolog dokážou tyto stavy spolehlivě odlišit.

Jaké jsou léčebné metody pro Cockayneův syndrom a jak dítěti ulevit?

Upřímně si musíme říci, že kauzální lék, který by dokázal opravit poškozené geny a Cockayneův syndrom úplně vyléčit, v současné medicíně zatím nemáme. Znamená to ale, že jsme bezmocní? V žádném případě! Hlavním cílem naší péče je předcházet komplikacím, tlumit nepříjemné příznaky a zajistit dítěti co největší pohodlí, radost a kvalitu každého dne. Protože nemoc zasahuje více systémů, stará se o dítě celý tým specialistů (multidisciplinární tým), který koordinuje váš dětský lékař.

Zubní péče:

Protože zubní kaz může dítěti způsobit velkou bolest a zkomplikovat už tak náročné přijímání potravy, je šetrná a pravidelná péče o chrup naprostou prioritou. Čištění zoubků měkkým kartáčkem po jídle, používání fluoridových přípravků a pravidelné preventivní prohlídky u dětského stomatologa pomáhají udržet chrup bez zánětů.

Péče o oči:

Pravidelné kontroly u dětského očního lékaře (oftalmologa) dokážou zachytit šedý zákal hned v zárodku – pokud brání vidění, lze zakalenou čočku chirurgicky odstranit. Při šilhání pomáhají speciální okluzory (náplasti na oko) k posílení slabšího oka a dioptrické brýle upravují dalekozrakost či krátkozrakost. Venku jsou pak naprostou nutností kvalitní sluneční brýle s boční ochranou a 100% UV filtrem, doma zase zvlhčující oční kapky a masti na noc, pokud dítě nedovírá víčka.

Podpora pro poskytování výživy:

Co myslíte, jak moc ovlivní dobrá výživa celkovou sílu dítěte? Obrovsky! Mnoho dětí s tímto syndromem brzy unaví kousání a polykání nebo trpí návratem žaludečních šťáv do jícnu (refluxem). V první fázi volíme u nás běžně dostupnou výživnou stravu upravenou do jemné konzistence – například poctivé masozeleninové vývary, jemné bramborové či dýňové kaše s máslem, tvarohové krémy, ovocná pyré a speciální vysokoenergetické nápoje z lékárny (tzv. sipping), které vám může předepsat lékař na recept.

Pokud se ale polykání zhorší natolik, že dítěti hrozí vdechnutí potravy do plic (aspirace) nebo výrazné hubnutí, poradíme se s dětským gastroenterologem. Velkou úlevou pro dítě i rodiče bývá zavedení dočasné sondy nosem do žaludku (nazogastrická sonda) nebo šetrné zavedení výživové hadičky přímo přes břišní stěnu do žaludku – říkáme tomu perkutánní endoskopická gastrostomie neboli PEG (percutaneous endoscopic gastrostomy). Dítě pak dostává veškerou výživu i tekutiny bezpečně a bez stresu.

Logopedická, fyzioterapeutická a ergoterapeutická léčba:

• Fyzioterapie: Pravidelné rehabilitace a jemné cvičení uvolňují ztuhlé svaly, udržují rozsah pohybu v kloubech a oddalují vznik skoliózy či kyfózy. Pomáhají také ortopedické pomůcky, jako jsou lehké dlahy (ortézy), korzety pro podporu sedu nebo speciálně upravené zdravotní kočárky a vozíky.
• Ergoterapie: Pomáhá upravit domácí prostředí a učí dítě i rodiče, jak co nejsnáze zvládat běžné denní činnosti, hru a sebeobsluhu.
• Klinická logopedie: Logoped nepracuje jen s výslovností a hledáním náhradních způsobů dorozumívání (např. pomocí obrázků a gest), ale především pomáhá trénovat bezpečné polykání.

Další léčebné postupy, prevence a každodenní život:

• Sluchadla a kompenzační pomůcky: Při zhoršení sluchu dokáže foniatr nastavit moderní dětská sluchadla (případně kochleární implantát), aby dítě neztratilo kontakt s hlasem rodičů a okolním světem.
• Cílené léky: Dětský neurolog může předepsat léky na uvolnění svalové ztuhlosti (spasticity), zmírnění třesu nebo kontrolu epileptických záchvatů. Pravidelně také hlídáme krevní tlak, hladinu tuků v krvi a funkci jater a ledvin.
• Důsledná ochrana před sluncem: Omezení pobytu venku mezi 11. a 15. hodinou, UV fólie na okna auta i dětského pokoje, pokrývka hlavy a širokospektré opalovací krémy s SPF 50+.

Lze Cockayneovu syndromu předcházet a jaký je život s touto diagnózou? Protože jde o vrozenou genetickou vadu, nemůžeme jí u již narozeného dítěte nijak předejít. Pokud se ale ve vaší rodině Cockayneův syndrom vyskytl a plánujete další miminko, určitě využijte genetické poradenství. V České republice máme špičková genetická centra, která dokážou vyšetřit oba partnery na přenašečství mutací v genech ERCC6 a ERCC8 a nabídnout cílenou prenatální diagnostiku v těhotenství nebo preimplantační genetické testování při umělém oplodnění (IVF).

V každodenním životě u nás rodinám velmi pomáhají služby rané péče, odlehčovací služby, příspěvek na péči a speciální pedagogická centra (SPC), která pomohou nastavit individuální vzdělávací plán (IVP) a zajistit asistenta pedagoga, dokud dítě zvládá kolektiv. Podívejte se, co je v praxi nejdůležitější dodržovat: